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          瑞思坦與約翰霍普金斯大學合作的線粒體功能障礙研究取得新進展

          日期: 2020-08-14
          瀏覽次數: 536

          ? ? ? ?2019年9月,瑞思坦生物和美國霍普金斯大學建立科研合作,雙方將共同開展多項科研以及在中國開展臨床等合作。近日,第一批合作科研成果取得了突破性進展——約翰霍普金斯大學醫學院李戎博士領導的“線粒體內異常聚集蛋白的調控機制”研究項目取得了階段性研究成果。


          ? ? ? ?新的研究發現,未折疊線粒體蛋白(DUMP)樣結構可能是由人類細胞中過多的未折疊蛋白誘導的。該項研究不僅為衰老及老年病包括心血管類疾病和神經退行性疾病提供了治療新思路,還為解釋發生在衰老和老年病中的線粒體功能紊亂現象提供了理論依據。相關研究結果于8月5日發表在《Science Advances》雜志上。


          瑞思坦與約翰霍普金斯大學合作的線粒體功能障礙研究取得新進展


          ? ? ? ?線粒體功能障礙是很多老年病包括心血管類疾病和神經退行性疾病在細胞水平上的重要特征。伴隨著衰老的進程,受損或未折疊的線粒體蛋白未被及時地降解,進而在線粒體內逐漸積累。除此之外,近期的多項研究表明很多在神經退行性疾病中構成病理性聚集物的非線粒體蛋白也能夠在線粒體內聚集,進而造成線粒體的功能障礙。然而,這些在線粒體內異常聚集的蛋白是怎樣被調控,以及他們是如何在衰老進程中影響線粒體功能的機制并不清楚。


          ? ? ? ?在這項研究中,研究人員創新性地回答了上述問題。他們發現在線粒體內過度積累的未折疊蛋白聚集成一類新的結構體,被命名為Deposits of Unfolded Mitochondrial Proteins (DUMP,英文縮寫譯為“垃圾堆”)。DUMP伴隨著衰老逐漸形成,然而加速DUMP的形成則會導致線粒體功能障礙和細胞的早衰。


          ? ? ? ?此外,研究人員還發現在細胞內形成DUMP的位置并不是隨機的,而是特定存在于和內質網接近的線粒體中。線粒體和內質網接觸的部位負責在兩個細胞器之間傳遞磷脂,而這些磷脂的代謝物在線粒體中能夠輔助DUMP的形成。通過一系列的遺傳學和活細胞成像研究,研究人員發現了調控DUMP形成的關鍵磷脂代謝酶,并且操縱這些酶可以調控DUMP的形成,因此這些代謝酶成為減緩衰老或治療老年病的潛在靶標。


          ? ? ? ?李戎教授的研究團隊更進一步揭示了組成DUMP的線粒體內源蛋白的特性。令人意外的是,它們當中很多蛋白都參與了三羧酸循環(為細胞提供能量和代謝物的一系列重要反應),而其功能衰退與諸多神經退行性疾病有關。更為重要的是,研究人員能夠通過添加β-酮戊二酸酯(AKG)來增強TCA循環的代謝速率,從而挽救因DUMP形成加速而引起的缺陷。


          ? ? ? ?這一研究結果表明,通過補充AKG來維持細胞的代謝能力可以改善衰老過程中的細胞適應性。該研究可能為解釋發生在衰老和老年病中的線粒體功能紊亂現象提供理論基礎。



          資訊出處:

          [1]Linhao Ruan,Joshua T. McNamara,et al.Solid-phase inclusion as a mechanism for regulating unfolded proteins in the mitochondrial matrix[J].Science Advances,2020,(8).

          [2]Judyanna Yu.Re-Stem-Funded Study Targeting Mitochondrial Dysfunction in Aging and Age-Related Diseases Published in Science Advances Journal[N].Re-Stem Biotech,2020-08-09.


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